顯微 CT 成像在藥物制劑結(jié)構(gòu)分析中的應(yīng)用
引言
藥物是用于預(yù)防、治療、診斷疾病的活性物質(zhì),需制成一定的劑型才能作用于人體。藥物攸關(guān)人民生命安全,因此對藥物制劑的質(zhì)量進(jìn)行控制和評價至關(guān)重要。
制劑的結(jié)構(gòu)影響藥物的療效發(fā)揮,同時也影響制劑的釋藥行為,因此制劑的結(jié)構(gòu)在制劑設(shè)計和評價方面發(fā)揮著重要的作用。
藥物制劑結(jié)構(gòu)表征常用的技術(shù)有光學(xué)顯微鏡、電子顯微鏡等技術(shù)工具,但這些技術(shù)手段僅能給出制劑的表面特征,無法有效地表征其內(nèi)部特征。X 射線具有波長短、分辨率高和穿透力強(qiáng)等特點,能夠?qū)崿F(xiàn)對樣品內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像,曝光時間短、效率高,可用于觀察分析多種微觀物理、化學(xué)變化以及微納米結(jié)構(gòu),在生物醫(yī)學(xué)、材料科學(xué)上有著廣泛的應(yīng)用。利用顯微 CT 成像研究藥物制劑結(jié)構(gòu)的應(yīng)用包括:
• 藥物制劑的晶型研究
• 制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)的表征研究
• 制劑涂層結(jié)構(gòu)的無損表征
• 藥物釋放機(jī)制研究
圖注:NEOSCAN 臺式顯微 CT 掃描抗過敏藥鹽酸西替利嗪片
本文通過文獻(xiàn)資料摘錄 3 個實際應(yīng)用案例介紹顯微 CT 技術(shù)在固體制劑藥品領(lǐng)域的應(yīng)用和功能。
Part 01 利用顯微CT對仿制藥開展一致性評價
昝孟晴等利用顯微 CT 技術(shù)對鹽酸特拉唑嗪片的內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察分析,發(fā)現(xiàn)溶出度測定結(jié)果不滿足標(biāo)準(zhǔn)限度要求的樣品與參比制劑相比具有更大的孔隙率。
將溶出度不合格樣品和參比制劑的結(jié)構(gòu)進(jìn)行對比分析,二者局部孔徑大小分布見下圖。由圖可知,二者的局部孔徑尺寸大多數(shù)都分布在 10~20 μm,平均孔徑大小分布沒有較大差別。
圖注:參比制劑樣品(藍(lán)色)和溶出度不合格樣品(橘色)的局部孔徑大小分布
但通過分析制劑的孔隙率(片劑表觀體積中,除原輔料外,內(nèi)部的孔隙占總體積的比例),發(fā)現(xiàn)溶出不合格樣品的孔隙率遠(yuǎn)大于參比制劑,分別為 32.851%(仿制制劑)和 6.545%(參比制劑),見下圖(圖中白色部分代表主藥和輔料, 紅色部分代表孔隙)。從結(jié)構(gòu)對比結(jié)果推測,溶出度不合格樣品可能是由于孔隙率偏大,因而能迅速吸收大量水分,由于重力作用而沉積在普通溶出杯底部。
顯微 CT 技術(shù)能夠提供藥品固體制劑的高分辨率三維內(nèi)部結(jié)構(gòu)圖像,包括活性成分的分布、空隙、顆粒大小和分布等,這有助于了解藥品的均勻性和質(zhì)量分布。
圖注:參比制劑(左圖)和溶出度不合格樣品(右圖)的三維結(jié)構(gòu)圖
Part 02 顯微CT 中藥制劑結(jié)構(gòu)研究
中藥制劑重視藥輔合一, 其劑型和輔料的運(yùn)用蘊(yùn)含著豐富的藥方配比智慧。中藥活性成分從劑型里溶出、釋放受制于制劑的結(jié)構(gòu), 并影響其療效的發(fā)揮。制劑結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新是中藥制劑的發(fā)展趨勢, 在以緩控釋制劑和靶向給藥系統(tǒng)等為代表的新劑型發(fā)展過程中, 制劑結(jié)構(gòu)發(fā)揮著重要作用。
微丸壓制片是由可持續(xù)釋藥微丸與適宜輔料混合后壓制成的制劑, 壓片后具有體積小、可刻痕和可分劑量使用等優(yōu)點。使用顯微 CT 無損成像技術(shù)對微丸壓制片的三維微結(jié)構(gòu)與藥物、輔料的空間分布的研究, 有助于進(jìn)行深度的質(zhì)量評價與控制。
茶堿微丸片 (THEODUR) 為 24h 骨架型緩釋制劑, 微丸在片劑徑向上的分布均勻, 但在軸向上存在明顯的微丸富集區(qū)。片劑內(nèi)部呈現(xiàn) 3 種不同的區(qū)域: 基質(zhì)層、保護(hù)緩沖層與載藥微丸, 基質(zhì)層和保護(hù)緩沖層并無特定的結(jié)構(gòu), 兩層依次包裹在微丸周圍。基質(zhì)層主要分布有茶堿、蔗糖、乳糖和十二烷基硫酸鈉, 而單硬脂酸甘油酯主要存在于緩沖層 (圖 A)。琥珀酸美托洛爾微丸片 (倍他樂克) 遇介質(zhì)快速崩解成單個微丸, 持續(xù)釋放藥物 24h。其中, 微丸在片劑內(nèi)均勻分布, 且呈光滑球形, 具三層球形結(jié)構(gòu)。此外, 片劑中基質(zhì)并非十分緊實, 基質(zhì)中以及基質(zhì)和微丸之間均有一些空隙, 這不僅有利于片劑在介質(zhì)中快速崩解, 也保證微丸在壓片過程中結(jié)構(gòu)的完整性 (圖 B)。另外, 腸溶型微丸壓制片的結(jié)構(gòu)研究也有報道, 如埃思奧美拉唑微丸片 (耐信)。
圖注:顯微 CT 分析茶堿微丸片
Part 03 顯微 CT 對原輔料粉體結(jié)構(gòu)中藥物晶型的辨別
制劑是由藥物活性成分和輔料組成, 原輔料粉體中的藥物晶型、粉體粒徑及其分布、 配比與規(guī)格直接影響藥物制劑的質(zhì)量。顯微 CT 成像可以避免劑型中輔料的干擾, 準(zhǔn)確識別藥物的晶型, 且能無損傷、原位檢測制劑內(nèi)藥物微粒的粒徑及其分布。該方法解決了固體制劑內(nèi)藥物晶體的識別和藥物粒徑及其分布的測定難題, 具有重要應(yīng)用價值, 為仿制藥一致性評價中原輔料粉體結(jié)構(gòu)的研究提供了新的視角和思路。
例如,Yin 等采用 SR-μCT 研究多晶型混合物中硫酸氫氯吡格雷的晶型, 基于兩種晶型顆粒表面的粗糙度差異, 有效地識別硫酸氫氯吡格雷的不同晶型。
關(guān)于臺式顯微 CT
可在不破壞樣品的同時,得到樣品的結(jié)構(gòu)信息(空腔孔隙)、密度信息(組分差異),同時可以輸出三維模型,進(jìn)行仿真分析。
參考文獻(xiàn)
《采用高分辨顯微成像技術(shù)從藥物制劑結(jié)構(gòu)角度分析鹽酸特拉唑嗪片溶出度測定結(jié)果》昝孟晴,黃韓韓,張廣超,馬玲云,許鳴鏑,牛劍釗*,劉倩*(中國食品藥品檢定研究院,國家藥品監(jiān)督管理局化學(xué)藥品質(zhì)量研究與評價重點實驗室)
《結(jié)構(gòu)藥劑學(xué)與中藥制劑結(jié)構(gòu)研究進(jìn)展》楊 婷, 李 哲, 馮道明等(1. 中國科學(xué)院上海藥物研究所;2. 江西中醫(yī)藥大學(xué))
《從結(jié)構(gòu)出發(fā)的制劑一致性研究策略》張繼穩(wěn), 孟凡月, 肖體喬(1. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院; 2. 中國科學(xué)院上海藥物研究所; 3. 中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所)
《高分辨三維 X 射線顯微成像在藥物制劑結(jié)構(gòu)分析中的應(yīng)用》昝孟晴,黃韓韓,南楠等(中國食品藥品檢定研究院,國家藥品監(jiān)督管理局化學(xué)藥品質(zhì)量研究與評價重點實驗室)